آشنایی با مفاهیم تخصصی درمهندسی بافت

ترافیک نوتروفیل ها در نانوداروهای سرطان

نوتروفیل های بارگذاری شده با لیپوزوم های کاتیونی حاوی داروی پاکلیتاکسل با عبور از سد خونی-مغزی، نانوذرات شیمی درمانی را به بافت التهابی باقیمانده پس از برداشتن تومور، رساندند.

گلیوبلاستوما (Glioblastoma (GBM)) یک نوع تومور مغزی بدخیم و یکی از شایع ترین سرطان های کشنده است. تومور اولیه با جراحی برداشته شده سپس بیمار تحت پرتو درمانی و شیمی درمانی قرار می گیرد، اما متاسفانه تومور مجدداً عود کرده سبب مرگ بیمار می شود. گلیوماها (Gliomas) بسیار تهاجمی عمل می کنند، به طوری که سلول های توموری نفوذ کرده در عمق بافت پارانشیم اطراف را نمی توان با جراحی حذف کرد، بنابراین سلول های باقیمانده در مقابل روش های درمانی مقاوم می شوند. گلیوماها سایتوکین هایی را در پاسخ به سیگنال های پیش التهابی تولید می کنند که مانع نفوذ لکوسیت ها شده و سلول های سرطانی شبه بنیادی که منجر به عود سرطان می شوند را حفظ می کنند. پر واضح است که روش های درمانی جدیدی به منظور ممانعت از مقاومت درمانی تومور و رشد مجدد آن نیاز است.

سد خونی-مغزی (blood/brain barrier (BBB)) –ساختار فیزیولوژیک محدود کننده ورود مواد شیمیایی از خون به مغز- دارو رسانی به تومورهای مغزی را محدود می کند، بنابراین اغلب ترکیبات شیمیایی ضدسرطان مؤثر در سایر ارگان ها در مغز اثرگذار نیستند. از آن جایی که بعضی از سلول ها توانایی عبور از این سد  و نفوذ در بافت پارانشیم مغز را دارند، سیستم های دارورسانی به واسطه سلول های مشتق از خود (autologous) جهت انتقال موفقیت آمیز داروها به تومورهای مغزی بررسی شده اند. مطالعات اولیه با سلول های ایمنی، سلول های بنیادی عصبی و مزانشیمی انجام شده است اما هنوز چالش هایی در این روش وجود دارد که باید قبل از آزمایش روی بیماران برطرف گردند. راندمان بارگذاری دارو، سمیت داروی بارگذاری شده برای سلول حامل آن، عبور از سد خونی-مغزی، فراوانی سلول های گرفته شده از بیمار به عنوان حامل دارو، راندمان مهاجرت سلول ها به سمت بافت هدف، و رهایش مؤثر دارو در موضع هدف از محدودیت های این روش هستند.

در مطالعه ای جدید Xue و همکارانش از نوتروفیل ها به عنوان حاملی برای رهایش داوری بارگذاری شده در نانوذرات به منظور سرکوب عود GBM پس از جراحی استفاده کردند. نوتروفیل ها فراوان ترین جمعیت لکوسیتی در خون انسان بوده و دقیقاً در موضع آسیب بافتی حاد و التهاب تجمع می یابند. این تیم تحقیقاتی با توجه به این خاصیت ذاتی نوتروفیل ها در پاسخ به کموکین های آزاد شده پس از جراحی تومور در موضع آسیب از آن به عنوان حامل دارویی هدف دار استفاده کردند. داروی ضد سرطان پاکلیتاکسل (PTX) در لیپوزوم های کاتیونی بر پایه ی 1,5-dioctadecyl-N-histidyl-l-glutamate (CL) بارگذاری شده در نوتروفیل ها قرار گرفتند. PTX-LC بارگذاری شده در نوتروفیل ها آسیبی به آن ها وارد نکردند و فعالیت های فیزیولوژیکی آن ها حفظ شد: این سلول ها در پاسخ به تحریک التهابی، پاسخ کموتاکسی داشتند و در محیط التهابی سوپراکسید تولید کرده، از هم پاشیدند و بار خود را (PTX-CL) آزاد کردند.    

نوتروفیل های بارگذاری شده با PTX-CL جهت بررسی در محیط درون تنی در جریان خون موش هایی که تومور GBM آن ها برداشته شده بود تزریق شدند (شکل 1-A). پس از تزریق سیتمی نوتورفیل ها در اطراف موضع جراحی، در محل تولید سایتوکین های التهابی (TNFα و غیره) جمع شده و PTX-CL را رها کردند. مقدار زیاد داروی آزاد شده در موضع با کشتن سلول های توموری عود گلیوما را به تأخیر انداخت و زنده مانی را در موش ها بهبود بخشید (شکل 1-B). این روش اثر درمانی نداشت که احتمالاً به دلیل نرسیدن نوتروفیل ها به عمق تمام نقاطی است که سلول های سرطانی در آن جا نفوذ کرده بودند. فراخوانی نوتروفیل ها در موضع تومور در موش های سرطانی ای که تحت عمل جراحی قرار نگرفتند محدود بود که مؤید اثر درمانی این روش پس از جراحی است. در حقیقت شرایط التهابی پس از جراحی منجر به فراخوانی این سلول ها در موضع می شود و در حالت معمول نوتروفیل ها توانایی نفوذ در GBM را ندارند. گرچه در مطالعه حاضر تعداد قابل توجهی از نوتروفیل ها در طحال تجمع یافتند، آنزیم های کبدی در سطح نرمالی در سرم باقی ماندند و ارگان های اصلی نیز دچار نکروز نشدند که بیانگر پاسخ مناسب موش ها در مقابل این روش درمانی بود.

شکل 1- شماتیکی از سیستم دارو رسانی به واسطه نوتروفیل ها به منظور جلوگیری از عود گلیوما پس از برداشتن تومور در موش. 

 

نتایج این مطالعه با توجه به رهایش مقدار مناسبی از دوز دارو در موضع هدف و به کارگیری موفقیت آمیز نوتروفیل ها در درمان تومور مغزی جالب هستند. مطالعات بیشتری برای بررسی این رویکرد دارورسانی در سایر نقاطی که سلول های GBM نفوذ کرده اند نیاز است تا بتوان پس از بیان سایتوکین های التهابی در آن ها نوتروفیل ها را به موضع هدف رساند. به علاوه تعیین مقدار نوتروفیل های مورد نیاز برای بیماران در این روش مهم است زیرا در این مطالعه تعداد نوتروفیل های تزریق شده ده برابر بیشتر از تعداد نوتروفیل های موجود در خون یک موش بود.

  روش درمانی ارائه شده در این مطالعه با وجود نیاز به مطالعه فراوان می تواند روشی مؤثر در درمان بسیاری از بیماری ها و آسیب های مغزی مانند آلزایمر، ام اس، سکته و آسیب حاد مغزی باشد که قابلیت مناسبی از نفوذ نوتروفیل ها به بافت وجود دارد. به علاوه برای رهایش سایر عوامل درمانی مانند سایتوکین ها، اگزوزوم ها، ذرات ویروسی و ژن ها نیز می توان از این روش استفاده کرد.  

 

مرجع: Cancer therapy:Neutrophils traffic in cancer nanodrugs

ترجمه: زهرا ناظمی- دانشجوی دکتری مهندسی پزشکی

 


تماس

آدرس : بزرگراه رسالت- خیابان بنی هاشم- کوچه حافظ- پژوهشکده سلول های بنیادی
تلفن: 23562255(021)
ایمیل: eng.royan@gmail.com